01.04.2020

Effects of Germline VHL Deficiency on Growth, Metabolism, and Mitochondria

Effects of Germline VHL Deficiency on Growth, Metabolism, and Mitochondria

Perrotta S*, Roberti D, Bencivenga D, Corsetto P, O'Brien KA, Caiazza M, Stampone E, Allison L, Fleck RA, Scianguetta S, Tartaglione I, Robbins PA, Casale M, West JA, Franzini-Armstrong C, Griffin JL, Rizzo AM, Sinisi AA, Murray AJ, Borriello A, Formenti F, Della Ragione F. 

*Department of Woman, Child, and General and Specialized Surgery University of Campania Luigi Vanvitelli, Naples

N Engl J Med. 2020 Feb 27;382(9):835-844.

I.F. 70.670 (2018)

La risposta dell’organismo all’ipossia risulta altamente sensibile e dinamica, così che piccole modifiche nella biodisponibilità dell’ossigeno determinano immediate modifiche trascrizionali e post-trascrizionali. Un regolatore importante di questa cascata è il soppressore tumorale di von Hippel-Lindau (VHL) e mutazioni nel gene VHL si associano a condizioni patologiche fenotipicamente differenti tra loro. 

Questo lavoro coordinato dal Prof. Silverio Perrotta, ematologo dell’Università Luigi Vanvitelli di Napoli, nasce dall’identificazione e descrizione di una nuova malattia diagnosticata e tipizzata geneticamente in un paziente con eritrocitosi marcata e importanti alterazioni mitocondriali. Alla base di tale fenotipo clinico è stata documentata una grave carenza del soppressore VHL a livello germinale, dovuta ad una mutazione in omozigosi (c.222C). La condizione ha un esordio sistemico precoce e differisce dalla policitemia di Chuvash (c.598C) in quanto è associata ad un severo difetto dell’accrescimento con documentata ridotta espressione della IGFBP3 e conseguente alterazione funzionale dell’asse GH-IGF1, ipoglicemia persistente dalla nascita associata ad aumentati livelli di GLUT1 e documentata aumentata capacità del muscolo di utilizzare e consumare glucosio, anomalie del ritmo cardiaco e limitata tolleranza allo sforzo fisico. Nel caso indice veniva documentata una ridotta attività respiratoria mitocondriale, probabilmente come conseguenza dell’alterazione dell'espressione dei geni dipendenti dall’ipossia. Inoltre la microscopia elettronica rivelava che i mitocondri muscolari avevano un numero inaspettatamente elevato di estensioni microtubulari, che risultavano collegate ai mitocondri ad entrambe le estremità e quindi consentivano l'equilibrio del potenziale della membrana. Queste strutture creano quindi una rete di comunicazione dinamica, potenzialmente contribuendo alla sopravvivenza mitocondriale in condizioni di stress, contrastando gli stimoli autofagici.

Questo lavoro pertanto oltre a descrivere e tipizzare una nuova condizione patologica legata al deficit della VHL, dimostra anche in maniera diretta l’esistenza di un'interazione tra il soppressore tumorale VHL ed i fattori inducibili dall’ipossia nella regolazione del metabolismo umano e della funzione scheletrica-muscolare.

Commento a cura della Dr.ssa Giusy Ranucci